Sveučilište u Zagrebu Medicinski fakultet

Projekt HZZ: BONE6-BIS

A novel anabolic targeted therapy for osteoporosis: BONE6-BIS consortium

 January 1^st 2012 – December 31^st 2014

PROJECT INFORMATION

Purpose

The purpose of the project is to develop a new therapeutic, BONE6-BIS, which will represent an efficient and safe drug for the treatment of osteoporosis. BONE6-BIS is a “chimeric” molecule which consists of a Bone Morphogenetic Protein 6 (BMP6) and bisphosphonate. Bisphosphonate, a small molecule, targets the molecule to the bone surface where BMP6 would exert its action and induce bone regeneration.

Disease and current treatments

Osteoporosis, which literally means “porous bones,” is a disease characterized by a reduction in bone density. Osteoporosis occurs when the normal repeating cycle of osteoclast (bone resorption) and osteoblast (bone formation) activity is misaligned resulting in bone resorption being greater than formation.  This process leaves the bones brittle and prone to fracture spontaneously or after a minor accident, with the spine, wrists and hips being most susceptible. Unfortunately, osteoporosis is a silent disease and can progress painlessly for years until a severe injury occurs. According to the National Osteoporosis Foundation (NOF), osteoporosis is a major health threat to 55% of people age 50 and over. While it’s a largely preventable disease, there is no cure.

There are several prescription medications used to treat osteoporosis. Bisphosphonates are the most commonly prescribed drugs for treatment of osteoporosis; they accumulate in bone matrix and can slow bone loss and increase bone density thus reducing the risk of fracture. Drugs called selective estrogen receptor modulators (SERMs) can act like estrogen to help prevent bone loss. Calcitonin, a hormone that your body naturally produces, may also be taken to help slow bone loss for some patients. Hormone or estrogen replacement therapy may also help prevent osteoporosis in postmenopausal women.

Goal

We have recently discovered that BMP6 may have specific therapeutic advantages as compared to other BMP family members in inducing regeneration of bone, pancreatic β-islets and kidney tubule epithelium. We demonstrated that BMP6 increases the bone volume when administered systemically to ovariectomized aged rats. In this project we will, for the first time, thoroughly characterize the naturally occurring BMP forms and complexes in blood and develop reliable assays for quantifying BMP6 in plasma and then express recombinant human (rh)BMP6 in its natural form.

Following production of rhBMP6 we aim to develop a novel anabolic therapy for osteoporosis via targeting rhBMP6 to bone surfaces by attaching it to a bisphosphonate which can be cross-linked to the protein via lysine residues.

PROJECT PARTICIPANTS

Project Leader – Professor Slobodan Vukičević, MD, PhD

Center for Translational and Clinical Research, School of Medicine, University of Zagreb
Assistant Professor Lovorka Grgurević, MD, PhD
Assistant Professor Donatella Verbanac, PhD
Jelena Brkljačić, BSc
Genadij Razdorov, BSc
Martina Pauk, BSc
Igor Erjavec, BSc

Genera Research
Hermann Oppermann, MD, PhD
Morana Jankolija, BSc
Anamarija Olić, BSc
Irena Popek, BSc
Marina Martinić, BSc

Clinical Hospital Center Zagreb
Assistant Professor Zlatko Giljević, MD, PhD
Assistant Professor Mislav Jelić, MD,PhD
Professor Darko Antičević, MD,PhD
Mislav Cerovec, MD,PhD
Živka Dika, MD,PhD
Antonio Cipčić, BSc

Croatian Academy of Science and Arts
Academy member Marko Pećina, MD, PhD
Igor Borić, MD, PhD

FUNDING

This project is funded by Croatian Science Foundation.

Total funding: 1.439.800,00 HRK

NEWS

22^nd March 2012

Lecture invitation: A novel anabolic targeted therapy for osteoporosis: BONE6-BIS

22^nd October 2012

Osteoporosis symposium

PUBLICATIONS

Prior Art

Vukicevic S, Grgurevic L. BMP-6 and mesenchymal stem cell differentiation. Cytokine Growth Factor Rev 20:441-8, 2009.

Simic P, Culej JB, Orlic I, Grgurevic L, Draca N, Spaventi R, Vukicevic S. Systemically administered bone morphogenetic protein-6 restores bone in aged ovariectomized rats by increasing bone formation and suppressing bone resorption. J Biol Chem 281:25509-21, 2006.

USEFUL LINKS

Croatian Science Foundation: http://www.hrzz.hr/

Croatian Ministry of Science, Education and Sports: http://public.mzos.hr/

European Calcified Tissue Society: http://www.ectsoc.org/

International Osteoporosis Foundation: http://www.iofbonehealth.org/

National Osteoporosis Foundation: http://www.nof.org/

Projekt HRZZ: MINUTE for IBD

Assessment of Microbiota, Inflammatory Markers, Nutritional and Endocrinological Status in IBD Patients

Acronym: MINUTE for IBD

September 1st 2014 – August 31st 2018

SAŽETAK

Upalna bolest crijeva (IBD) predstavlja kronični proces u probavnom traktu sa sve većom učestalošću, koji značajno pogoršava kvalitetu života pacijenata. Nastanak bolesti  povezan je s imunim statusom, sastavom crijevne mikrobiote te unosom hrane. Trenutne znanstvene spoznaje o specifičnim pokretačima i dijagnostičkim markerima bolesti su ograničene, te su za bolje razumijevanje patofiziologije IBD neophodne nove informacije o sastavu crijevne mikrobiote, imunom, endokrinom i prehrambenom statusu pacijenata.

Projektom će biti detaljno istražena crijevna mikrobiota u uzorcima biopsije crijeva, stolice i krvi od 40 novo-dijagnosticiranih IBD pacijenata i 20 ne-IBD pojedinaca, kao i nutritivni i endokrini sastav svakog ispitanika. Za proučavanje sastava mikroorganizama iz uzoraka bit će korištena metoda sekvenciranja nove generacije, dok će u svrhu detekcije biomarkera iz krvi biti korištena vrlo osjetljiva metoda proximity extension assay (PEA). Dobiveni će rezultati omogućiti bolju stratifikaciju IBD pacijenata te ih lakše usmjeriti prema odgovarajućoj terapiji sukladno principima personaliziranog pristupa.

ABSTRACT 

 Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic gastrointestinal disorder with increase in incidence that severely deteriorates patients’ quality of life. The onset of the disease is mainly associated with the immune status, gut microbiota and food intake. The current scientific knowledge of specific triggers and diagnostic markers is limited; therefore, new data on gut microbiota, inflammatory, endocrine and nutritional status are required to better understand the IBD pathophysiology.

 In this study we will thoroughly explore host-gut microbiota interactions in order to define novel strategies for management of IBD. We will collect intestine biopsies, stool and blood samples from 40 newly diagnosed IBD patients and 20 non-IBD control individuals, as well as record their nutritional status. Since majority of the gut microorganisms are not culturable, we will use the in house available next-generation sequencing to characterize the composition of the microbiota in collected samples. Moreover, specific blood biomarkers, including cytokines, growth factors and hormones, will be determined using novel and highly sensitive proximity extension assays, recently developed in our laboratories. Collectively, these results will support better stratification of patients and initiate an appropriate therapy.

PROJECT PARTICIPANTS

University of Zagreb School of Medicine

Project leader – Assistant Professor Donatella Verbanac, PhD

Mihaela Perić, PhD

Mario Matijašić, PhD

Hana Čipčić Paljetak, PhD

Vera Kufner, PhD

Marina Panek, mag.biol.mol.

University Hospital Centre Zagreb

Associate Professor Željko Krznarić, MD, PhD

Assistant Professor Silvija Čuković Čavka, MD, PhD

Marko Brinar, MD, PhD

Nikša Turk, MD, PhD

Assistant Professor Darija Vranešić, PhD

Mirjana Kalauz, MD, PhD

Ivana Kraljević, PhD

Dina Ljubas Kelečić, mag.pharm

Ana Kunović, MD

Dora Grgić, MD

Associate Professor Dunja Rogić, PhD

University Hospital Dubrava

Marija Crnčević Urek, MD, PhD

Associate Professor Marko Banić, MD, PhD

Fidelta Ltd. Zagreb

Karmen Brajša, PhD

Xellia Ltd. Zagreb

Gabrijela Ergović, PhD

Imperial College London

Anja Barešić, PhD

FUNDING

This project is funded by the Croatian Science Foundation.

Total funding: 998.400,00 HRK

Projekt OSTEOGROW

O uredu

Ured za znanost i transfer tehnologije predstavlja važnu kariku u translacijskim istraživanjima. S jedne strane znanstvenicima pruža podršku pri pisanju i provedbi istraživačkih projekata, a s druge strane pomaže u prijenosu znanja i tehnologija od istraživačkih laboratorija i kliničkih istraživanja do industrije čime omogućava brži i efikasniji prijenos rezultata do krajnjih korisnika, pacijenata.

Suvremena znanstvena istraživanja, u kojima zajednički sudjeluju znanstvenici iz različitih područja, danas su nezamisliva bez kvalitetne administrativne podrške koja obuhvaća brigu oko pronalaženja novih izvora financiranja, tumačenja pravila i zahtjeva pojedinih natječaja, pomoć u pisanju prijedloga projekta, u uspostavi i provedbi suradnje s drugim tvrtkama i institucijama, administrativno praćenje odobrenih projekta te pomoć pri komercijalizaciji nastalih izuma. Zadatak Ureda za znanost i transfer tehnologije upravo je pružanje takve podrške istraživačima te njihovo poticanje na prepoznavanje, identificiranje i zaštitu intelektualnog vlasništva te njegovu eventualnu komercijalizaciju. Ured je, kao i Centar, osnovan u travnju 2009. godine.

U segmentu svoga rada u kojem se bavi projektima, od svog osnutka do danas Ured se može pohvaliti podrškom pri prijavi većeg broja projekata (Tempus, UKF, FP7, HRZZ, itd.). U projektima koji su odobreni za financiranje Ured i dalje sudjeluje kao podrška u administrativnom upravljanju. Ured je potpomogao i neke individualne prijave na fondove za stipendiranje. Dosadašnji najveći uspjeh Ureda jest rad na projektu financiranom iz sedmog okvirnog programa EU (FP7) “OSTEOGROW” čiji je voditelj prof. dr. sc. Slobodan Vukičević. To je prvi projekt u sklopu FP7 Cooperation okvirnog programa EU u kojem je Medicinski fakultet, a time i Hrvatska, u ulozi koordinatora. Projekt je vrijedan 7,8 milijuna EUR (5,7 milijuna EUR kontribucija EU) i na njemu sudjeluje jedanaest partnera iz sedam zemalja.

U segmentu rada u kojem je Ured okrenut transferu znanja i tehnologije i inovacijama Ured usko surađuje s Centrom za istraživanje i razvoj Sveučilišta u Zagrebu. Tako je Ured sudjelovao na IPA SIIF projektu “Tehnološko mapiranje Sveučilišta u Zagrebu” (engl. “Technology Mapping of the University of Zagreb”) kojem je cilj bio omogućiti da se znanja, vještine i postojeća oprema na sastavnicama Sveučilišta što bolje iskoriste za suradnju s industrijom i drugim akademskim institucijama te da se pronađu komplementarna područja i povežu istraživači s različitih fakulteta kako bi se ojačala interdisciplinarnost na zagrebačkom Sveučilištu. Drugi važan cilj projekta je uspostava djelatnosti transfera tehnologije na sastavnicama Sveučilišta, a Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu je osnivanjem ovog Ureda već napravio iskorak u tom smislu.

Ured je aktivno sudjelovao i u projektu “Opening University towards Society” Sveučilišta u Zagrebu u sklopu OPUS, TEMPUS programa. Tijekom projekta su od partnera iz EU u Zagreb prenesena znanja o organizaciji sličnih ureda te time ojačana znanja i kapaciteti Sveučilišta i Medicinskog fakulteta u području transfera tehnologije. Istovremeno su ta znanje prenošena partnerskim sveučilištima u regiji kao i studentima doktorskih studija Medicinskog fakulteta i zainteresiranim znanstvenicima kroz brojne radionice iz područja suradnje s industrijom i transfera tehnologije u čijem su izvođenju sudjelovali djelatnici Ureda.

Ured surađuje i s Uredom za transfer tehnologije Sveučilišta u Rijeci, Uredom za projekte Instituta Ruđer Bošković, Uredom za transfer tehnologije Nacionalnih instituta za zdravlje, SAD (NIH OTT) te dr. sc Lisom Cowey, MBA, stručnjakinjom za transfer tehnologije iz Velike Britanije.

Medicinski fakultet jedini je fakultet na Sveučilištu u Zagrebu koji podučava studente o pravima intelektualnog vlasništva, patentiranju i transferu znanja i tehnologije kroz modul Intelektualno vlasništvo koji je dio kolegija “Struktura i funkcioniranje znanstvenog rada” na doktorskom studiju na hrvatskom i engleskom jeziku. U izvođenju ovog modula sudjeluju djelatnici Centra i Ureda.

Djelatnici Ureda posjeduju znanstveno-istraživačka znanja i iskustva, ali istovremeno i poslovna znanja i iskustva iz rada u industriji te se konstantno dalje usavršavaju u svim područjima rada Ureda kroz radionice koje pohađaju, konferencije na kojima sudjeluju ili kroz usavršavanja na drugim ustanovama (npr. NIH) kako bi što uspješnije zadovoljili potrebe korisnika usluga Ureda.

Ured svoju ekspertizu i rad namjerava i dalje razvijati na dva područja – na području potpore prijavama na natječaje za projekte, a posebice prijavama projekata za programe EU, i administrativnog praćenja projekata nakon dobivanja financiranja, te na području transfera znanja, tehnologije i inovacija. Stoga Ured u budućnosti u tom smislu namjerava ojačati svoje kapacitete i reorganizirati se sukladno ovim namjerama kako bi što bolje zadovoljio potrebe znanstvenika Medicinskog fakulteta, ali i svih drugih za suradnju zainteresiranih djelatnika u području biomedicine.

Ključne ekspertize odjela

– EU i drugi projekti (natječaji, pisanje projekata i administrativno vođenje)

– upravljanje projektima

– transfer znanja i tehnologije

– intelektualno vlasništvo i povezana prava

– komercijalizacija rezultata istraživanja i inovacije

– suradnja akademskih ustavnova s industrijom i malim i srednjim poduzećima

– upravljanje u znanosti

Voditelj

• Mr. sc. Smiljka Vikić-Topić
  • Telefon: +385 1 45 66 972
  • E-mail: smiljka.vikic-topic@mef.hr

Djelatnici

• Manda Pocrnić, mag. oec., stručni suradnik
• dr. sc. Mirta Boban, menadžer za inovacije na EU FP7 projektu GlowBrain
• Olja Ulični, mag. bio., aministrativna tajnica za EU FP7 prijekt GlowBrain

O odjelu

Odjel za međustaničnu komunikaciju osnovan je kao ogranak farmaceutske industrije unutar akademske zajednice radi poticanja bliske suradnje tih komplementarnih, ali često nedovoljno integriranih istraživačkih djelatnosti. U tom je smislu GlaxoSmithKline (GSK) istraživački centar Zagreb, s ciljem poticanja translacijskih istraživanja u području otkrivanja novih lijekova, zajedno s Medicinskim fakultetom uložio sredstva u adaptaciju prostora i opremanje Odjela te stavio na raspolaganje educirano i iskusno osoblje suosnivačima Centra. Odjel se sastoji od četiri jedinice: Laboratorija za staničnu biologiju, Laboratorija za mikrobiologiju i biokemiju, Pomoćnog laboratorija za instrumente i Komore za rad na hladnom. Iako je oprema prvenstveno namijenjena za translacijska istraživanja Odjela za međustaničnu komunikaciju, svi istraživači Centra za translacijska i klinička istraživanja kao i Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu i Kliničkog bolničkog centra dobrodošli su u provedbi svojih istraživanja koristiti opremu Odjela.

Osnovna djelatnost i trenutačni interes Odjela izučavanje je suživota, međudjelovanja i uzajamne regulacije eukariotskih i prokariotskih staničnih sustava te razvoj ko-kultura humanih i bakterijskih stanica u “air-liquid” sučelju. Navedeni eksperimentalni sustav koristi se kao model za razumijevanje načina na koji različiti čimbenici sudjeluju u razvoju bolesti te načina na koji različite stanice inter-reagiraju unutar zajedničkog sustava in vitro. Cilj je istraživanja proširiti znanje o ulozi ovih procesa u održavanju ljudskog zdravlja, kao i u patogenezi infektivnih i upalnih bolesti. Međustanična komunikacija prokariotskih i eukariotskih stanica humanog domaćina uključuje prvenstveno međusobno djelovanje bakterija (komenzalnih i patogenih) i epitelnih stanica, praćeno prijenosom brojnih signala imunim, endokrinim i ostalim stanicama domaćina. Proučavanje mikrobijalnih biofilmova jedna je od važnih djelatnosti Odjela budući da se to multidisciplinarno područje znanosti intenzivno razvija te je nužno potrebno prikupljena znanja integrirati u kliničku praksu u svrhu poboljšanja dijagnostike u infektivnim i upalnim bolestima kao i doprinosa efikasnijim strategijama liječenja, prevencije i razvoja učinkovitijih ciljanih lijekova. Stoga je razumijevanje suptilnih interakcija koje reguliraju suživot mikroorganizama i domaćina ili dovode do progresije u patogena stanja glavni znanstveni interes djelatnika Odjela.

Znanstvenici Odjela imaju dugogodišnje radno iskustvo u farmaceutskoj industriji (PLIVA Istraživački institut, a potom GlaxoSmithKline Istraživački centar) u sklopu brojnih projekata istraživanja i razvoja novih lijekova. Riječ je o istraživačima s opsežnom ekspertizom u području molekularne biologije, stanične biologije, mikrobiologije i razvoja novih istraživačkih metoda. Djelatnici Odjela posjeduju i znanja vezana uz širi kontekst razvoja novih lijekova, otkrivanje novih bioloških meta, zaštitu intelektualnog vlasništva i vođenje znanstvenih projekata. Stečena znanja i prikupljeno iskustvo djelatnici odjela koriste za razvoj potencijalnih novih terapija te kliničkih strategija i intervencija i time doprinose razvoju kliničke i translacijske medicine.

U budućnosti se u Odjelu planira paralelan razvoj nekoliko uzajamno povezanih područja koja bi, kao voditelji grupa, vodili postojeći eksperti. Razvoj bi uključivao rad na (I) međustaničnoj komunikaciji stanica domaćina i bakterija, (II) studiju mehanizma međudjelovanja bakterija i domaćina u zdravim i patološkim uzorcima, (III) humanim mikrobiotama i integrativnim pristupima u medicini te (IV) medicinsku dijetetiku, molekularnu gastronomiju i personaliziranu prehranu.

Djelatnici Odjela sudjeluju u izvođenju (I) dodiplomske nastave pri Medicinskom fakultetu Sveučilišta u Zagrebu – kolegij “Medicinska kemija i biokemija” i elektivni predmet za 4. godinu studija medicine “Biološki aktivni spojevi u hrani”; (II) dodiplomske i poslijediplomske nastava pri Farmaceutsko-biokemijskom fakultetu Sveučilišta u Zagrebu i (III) poslijediplomske nastave na doktorskom studiju za studente Medicine – modul “Uvod u intelektualno vlasništvo” u sklopu predmeta “Struktura, metodika i funkcioniranje znanstvenog rada” na hrvatskom i engleskom jeziku.

Odjel ostvaruje niz suradnji s relevantnim znanstvenim ustanovama i istraživačkim grupama u zemlji i inozemstvu. Neki od djelatnika Odjela prijavljeni su u bazi evaluatora FP7 projekata Europske komisije i u evaluacijama redovito aktivno sudjeluju.
Ključne ekspertize odjela

Ekspertize Odjela za međustaničnu komunikaciju:

• istraživanje i razvoj lijekova i novih terapija (molekularna biologija, stanična biologija, mikrobiologija)
• razvoj novih istraživačkih metoda
• otkrivanje novih bioloških meta
• zaštita intelektualnog vlasništva
• vođenje znanstvenih projekata

Metode:

• metode molekularne biologije (izolacija i manipulacija nukleinskim kiselinama, kloniranje i karakterizacija gena, proizvodnja rekombinantnih proteina)
• biokemijske metode (izolacija i karakterizacija proteina, enzimska kinetika)
• bakterijski testovi (određivanje antibakterijske aktivnosti, mehanizama djelovanja i razvoja otpornosti bakterija na antibiotike, analiza otpornosti, izučavanje bakterijskih biofilmova posebice njihovog nastanka, detekcije, vizualizacije i testiranje antibiofilm aktivnosti)
• in vitro metode kulture eukariotskih stanica (održavanje staničnih linija, uspostava primarnih kultura, izolacija i karakterizacija stanica iz krvi, određivanje proupalnih čimbenika i protuupalnog djelovanja novih kemijskih spojeva)
• metode protočne citometrije i konfokalne mikroskopije.

Voditelj

• Doc. dr. sc. Donatella Verbanac, znanstvena savjetnica
  • Telefon: +385 1 45 66 972
  • E-mail: donatella.verbanac@mef.hr

Djelatnici

• dr. sc. Mihaela Perić, znanstvena suradnica
• dr. sc. Hana Čipčić Paljetak, znanstvena novakinja
• dr. sc. Mario Matijašić, znanstveni novak

O odjelu

Odjel za funkcionalnu genomiku osnovan je 2003. godine od strane Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Kliničkog bolničkog centra Zagreb te znanstvenika Harvard Medical School iz SAD kao znanstveni centar namijenjen poticanju translacijskih istraživanja korištenjem naprednih genomskih tehnologija (tada pod imenom Centar za funkcionalnu genomiku). Kao prvi takav centar u području Jugoistočne Europe, Centar za funkcionalnu genomiku postavio je svojim radom temelje za nastanak i pokretanje Centra za translacijska i klinička istraživanja. Kada je 2009. godine osnovan Centar za translacijska i klinička istraživanja Centar za funkcionalnu genomiku je preimenovan u Odjel za funkcionalnu genomiku. Od samog početka djelovanja Odjela velika važnost pridavana je razvijanju međunarodne suradnje, što je rezultiralo zajedničkim projektima i programima sa znanstvenicima s Harvard University i New York University iz SAD-a, kao i s brojnim znanstvenim institucijama iz Europe, poput Institute for Molecular Medicine (Portugal), Medical Research Council Human Genetics Unit (Velika Britanija), University College Dublin (Irska) ili Ludwig-Maximilians Universität München (Njemačka).

Znanstvena djelatnost unutar Odjela usmjerena je k povezivanju temeljnih i kliničkih znanstvenika u modernim genomskim istraživanjima, a u svrhu promicanja translacijskih pristupa. Tijekom godina, u sklopu Odjela provedena su brojna istraživanja, od istraživanja genske ekspresije u životinjskim modelima osteoporoze, preko molekularnih osnova kognitivnih poremećaja, potrage za novim biomarkerima za neurodegenerativne bolesti do istraživanja molekularnih osnova hematoloških i autoimunih bolesti.

Rezultati dosadašnjih istraživanja prikazani su u mnogobrojnim publikacijama, od kojih neki u časopisima s visokim faktorom utjecaja. Treba istaknuti istraživanja usmjerena k identifikaciji genomskih biomarkera u krvi bolesnika s Huntingtonovom bolešću koja su po prvi puta pokazala da je moguće pomoću genomskog profila pune krvi detektirati promjene specifične za neku neurološku bolest. Rezultati istraživanja objavljeni su u Proceedings of National Academy of Sciences of the USA. Također valja istaknuti i istraživanja molekularnih osnova Huntingtonove bolesti te uloge “mutiranog huntingtona” u poremećajima energetskog metabolizma u bolesnika, rezultati kojih su objavljeni u prestižnom časopisu Cell. Radovi objavljeni u časopisima PLOS Genetics i Mollecular and Cellular Proteomics prikazuju istraživanja tijekom kojih je u analizi neuroloških bolesti po prvi puta primijenjen pristup u kojem su kombinirane napredne genomske, proteomske i glikomske analize.

Znanstvenici zaposleni na Odjelu osigurali su značajna sredstva za istraživački rad putem znanstvenih projekata, kako iz domaćih izvora financiranja (npr. MZOŠ projekt “Genomska analiza transkriptoma i interaktoma u bolesnika s kompleksnim bolestima”), tako i iz sredstava Europske unije, putem Framework Programme 7 sheme. Projekt Europske unije pod naslovom “Integrating and Strengthening Genomic Research in South-Eastern Europe – INTEGERS” prvi je FP7 projekt u Republici Hrvatskoj i prvi FP projekt općenito na Medicinskom fakultetu Sveučilišta u Zagrebu čiji je koordinator iz Republike Hrvatske. Dodijeljena sredstva osigurala su da Odjel postane najbolje opremljeni centar za genomske tehnologije u regiji Jugoistočne Europe.

Neki od najznačajnijih odjelnih projekata odobreniha za financiranje su: “Location analysis of alpha-synuclein promoter binding in Parkinson’s disease” (Unity Through Knowledge Fund, World Bank), “Ciljani aCGH čipovi za dijagnostiku neurorazvojnih bolesti” (HIT), „Deciphering the molecular effects of alpha-synuclein in the nucleus: DNA binding and transcriptional dyseregulation“ (Rapid Response Innovation Award, Michael J. Fox) i “Internacionalni okvir za unapređenje genomskih kapaciteta u biomedicinskim istraživanjima” (Fond za razvoj Sveučilišta u Zagrebu, program Svijet).

Znanstvenici Odjela uključeni su u provođenje diplomske i postdiplomske nastave o genomskim pristupima u biomedicini putem izbornog predmeta / kolegija “Funkcionalna genomika kroničnih i zloćudnih bolesti” i postdiplomskog kolegija “Genomski pristupi u biomedicinskim i translacijskim pristupima”. Navedeni kolegij održava se po prvi put ove akademske godine, a u njegovoj provedbi sudjeluju vodeći stručnjaci iz područja genomike, ne samo s Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, već i s Instituta Ruđer Bošković, Prirodoslovno-matematičkog fakulteta te Sveučilišta u Ljubljani.

Jedan od prioriteta budućeg djelovanja Odjela za funkcionalnu genomiku svakako je daljnje poticanje translacijskih istraživanja te provođenje aplikativnih biomedicinskih projekata. U tu svrhu predviđeno je i daljnje proširenje kapaciteta kako bi znanstvena metodologija koja se primjenjuje na Odjelu bila u skladu s modernim svjetskim trendovima. Poseban će naglasak biti stavljen na kliničku primjenu genomskih tehnologija, prije svega genskih čipova, kako bi se omogućio pristup najnovijim aplikacijama svim zainteresiranim istraživačima. U tu svrhu već je pokrenut postupak za priznavanje korištenja genskih čipova u svrhu provođenja „array comparative genomic hybridisation“ analiza kod domaćih regulatornih tijela. Riječ je o naprednoj genomskoj tehnologiji namijenjenoj analizi genomskih aberacija kako u bolesnika s neurorazvojnim bolestima, tako i u hematoloških i onkoloških bolesnika. Za provođenje spomenutih analiza koristit će se Agilent platforma nabavljena sredstvima Europske unije. Dodatni napori bit će usmjereni k podizanju kapaciteta za provođenje eksperimenata korištenjem visoko-propusnog “next-generation” sekvencioniranja.

Svi navedeni dosadašnji rezultati Odjela za funkcionalnu genomiku, kao i predstavljeni planovi budućeg djelovanja, daju veliku sigurnost da će Odjel i nadalje ostati važan dio translacijskih aktivnosti, kako u Republici Hrvatskoj, tako i u regiji.

Voditelj

• Doc. dr. sc. Fran Borovečki
  • Telefon: +385 1 45 66 812
  • E-mail: fbor@mef.hr

Djelatnici

• Kristina Gotovac, dipl. ing., znanstvena novakinja
• Martina Merkaš dipl. ing., suradnica na projektu
• Filip Bingula, ing., tehničar

O odjelu

Odjel za istraživanje reprodukcije i razvoja počeo je s aktivnostima 2009. godine, a njegova znanstveno-istraživačka djelatnost proizašla je iz kolaborativnog projekta MZOS-a koji je tada objedinjavao devet pojedinačnih znanstveno-istraživačkih projekata. U skladu s akcijskim planom Medicinskog fakulteta, a prema Istraživačkoj strategiji Sveučilišta u Zagrebu, načinjen je prijedlog translacijskog programa iz područja reprodukcije i razvoja u obliku 22 znanstveno-istraživačka zadatka koje su predložili pojedini voditelji. Na svojoj sjednici održanoj 27. siječnja 2009. godine Fakultetsko vijeće Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu usvojilo je prijedlog gore spomenutog translacijskog programa.

Program se provodi u preko 30 domaćih suradnih zdravstvenih institucija. U programu sudjeluju i 24 ugledne međunarodne institucije. Užu radnu skupinu čine djelatnici Zavoda za histologiju Medicinskog fakulteta te Klinika za urologiju i Klinika za ženske bolesti i porode Medicinskog fakulteta i KBC-a Zagreb.

Uz uobičajene aktivnosti na pojedinim znanstveno-istraživačkim zadatcima Odjel je pokrenuo i uvođenje novih zdravstvenih usluga iz područja medicinske oplodnje u sustavu javnog zdravstva RH, a koje bi zajednički pružali Medicinski fakultet i KBC Zagreb: osnivanje i registraciju Banke biopsije sjemenika (na razini Republike Hrvatske) i Centra za andrologiju u sklopu Klinike za urologiju. U tijeku je rad na adaptaciji prostora i nabavi opreme za Banku i Centar te se očekuje dobivanje dopusnice za rad od strane Ministarstva zdravlja.

Voditelj

• Prof. dr. sc. Davor Ježek
  • Telefon: +385 1 45 90 251
  • E-mail: davor@mef.hr

Djelatnici

• prof. dr. sc. Davor Ježek, dr. med.
• prof. dr. sc. Ljerka Banek, dr. med.
• prof. dr. sc. Đurđica Grbeša, dr. med.
• prof. dr. sc. Gordana Jurić-Lukić, dr. med.
• doc. dr. sc. Željka Vukelić
• Viviana Kozina, prof. biol., znanstvena novakinja
• Andreja Vukasović, dr. med., znanstvena novakinja
• Željka Punčec, medicinsko-laboratorijski ing.
• Mirela Vranić, bacc. medicinsko-laboratorijske dg.
• Iris Elezović, medicinsko-laboratorijski ing.
• Adriana Čuljak, kemijska tehničarka
• Goran Kapustić, kemijski tehničar

O odjelu

Odjel za proteomiku osnovan je krajem 2008. godine uz pomoć Medicinskog fakulteta, KBC-a Zagreb i Ministarstva znanosti, obrazovanja i sporta RH. Osnovna djelatnost Odjela su istraživanja i analize u području proteomike točnije potraga za novim proteinskim biomarkerima u klinički relevantnim sistemima s namjerom njihovog prenošenja u kliničku praksu.

Nakon sekvenciranja ljudskog genoma 2000. godine došlo je do ekplozije “omics” tehnologija. Potpuno sekvencirani ljudski genom omogućio je sistemski pristup biologiji i medicini čovjeka. Tako se razvila i proteomika kao znanstvena disciplina koja se bavi proučavanjem proteoma, odnosno ukupnih proteina translatiranih iz genoma. Najčešći pristup u proteomici temelji se na spektrometriji masa kojom se utvrđuju identiteti pojedinih proteina iz uzorka temeljem podudarnosti izmjerenih i teoretskih masa peptida i proteina. Klinička je proteomika prvenstveno usmjerena na potragu za novim i boljim biomarkerima. Iako izuzetno zahtjevna, razvojem novih tehnologija u spektrometriji mase rezultati proteomskih istraživanja postaju sve revelantniji.

Istraživanja u Odjelu temelje se na vrhunskoj instrumentaciji – spektrometru masa Orbitrap – Thermo (Orbitrap je skraćenica od engl. orbital trapping). S visokom razlučivosti masa, točnošću masa boljom od milijuntog dijela (ppm), visokim dinamičkim rasponom te istovremenim mjerenjem fragmentacijskih masa s masama prekursora ovaj je instrument danas najtraženiji u proteomici temeljenoj na spektrometriji masa.

Voditelj

• Prof. dr. sc. Slobodan Vukičević
  • Telefon: +385 1 45 66 812 / +385 1 45 66 822
  • E-mail: slobodan.vukicevic@mef.hr

Djelatnici

• Genadij Razdorov, dipl. ing. med. biokemije
• doc. dr. sc. Lovorka Grgurević, znanstveni suradnik
• Igor Erjavec, dipl.ing., suradnik

O laboratoriju

Laboratorij za mineralizirana tkiva je laboratorij s najdužom tradicijom u Centru za translacijska i klinička istraživanja. Osnovan je još davne 1986. godine. Od tada se laboratorij prostorno širio i kontinuirano opremao te je danas opremljen svom opremom potrebnom za suvremeni istraživački rad. Nastamba za pokusne životinje (miševi, štakori, kunići) je 2011. registrirana za provođenje pokusa na životinjama te je Laboratoriju odobren uzgoj i opskrba životinjama koje se koriste u pokusima (rješenje Uprave za veterinarstvo Ministarstva poljoprivrede, ribarstva i ruralnog razvoja).

Od 2007. godine istraživanja se šire prema mehanizmima djelovanja BMP-a (engl. bone morphogenic protein) u tkivima poput bubrega, jetre, gušterače kao i otkrivanju novih biomarkera u raznim bolestima. U zadnjih par godina istraživanja su proširena na ulogu BMP-a u regulaciji metabolizma željeza i glukoze kao i na utjecaj serotonina na koštani sustav.

U zadnjih pet godina Laboratoriju je odobren za financiranje veći broj projekata među kojima posebno treba istaknuti EU FP7 projekt “OSTEOGROW” na kojem je Medicinski fakultet u ulozi koordinatora konzorcija od jedanaest partnera. Laboratorij kontinuirano ostvaruje niz suradnji s međunarodnim i domaćim znanstvenim institucijama. Jednu od vodećih pozicija Laboratorija u znanstveno-istraživačkom radu u Republici Hrvatskoj dokazuje velik broj publiciranih radova i izrađenih doktorskih disertacija koje su rezultat dugogodišnjeg predanog rada.

Otkriće strukture i funkcije gena i proteina iz super obitelji TGF-beta

Dugogodišnja istraživanja u suradnji sa svjetski poznatim laboratorijima rezultirala su brojnim radovim i dovela do kliničke primjene rekombinantnih koštanih morfogenetskih proteina (eng. bone morphogenetic protein, BMP) u humanoj medicini za ubrzavanje i poticanje nastanka kosti u pacijenata sa spinalnom fuzijom, akutnim prijelomom i nesrastanjem kosti. Više od 30.000 pacijenata širom svijeta uspješno je kirurški tretirano koštanim morfogenetskim proteinima. Uloga BMP-a u regeneraciji kostiju, bubrega i zglobne hrskavice je opsežno istražena, a nedavno su postavljeni i temelji za uporabu BMP7 u pacijenata s akutnim i kroničnim bubrežnim zatajenjem, za što su klinička istraživanja u konačnoj fazi pripreme. Ovo kompleksno područje istraživanja postalo je glavnim područjem istraživanja u Laboratoriju i rezultiralo je s više od 4200 citata u radovima drugih znanstvenika.

Najvažniji doprinosi Laboratorija znanosti u području BMP-a su:

• Otkriće hrskavičnih morfogenetskih proteina (CDMP-1, -2 i – 3; također nazvani GDF-5, -6 i -7 ili BMP12, -13 i -14) i proteina prostate (PDF; također nazvan BMP11) (1,2)
• Purifikacija i in vitro uloga BMP-a radi dokazivanja njihove sposobnosti da diferenciraju prekursorske stanice osteoblasta u potpuno diferencirane osteoblaste i preusmjere inhibitorni učinak TGF-beta na staničnu diferencijaciju (3-6). Isti princip je kasnije potvrđen u suradnji sa znanstvenicima sveučilišta u Leidenu i Bernu kao glavni mehanizam pomoću kojeg TGF-beta inducira transformaciju epitela u mezenhim u raku prostate i dojke (7,8)
• Karakterizacija tkiva i organa koji proizvode koštane morfogenetske proteine na razini mRNA i proteina u tijeku embrionalnog razvoja kao i u postnatalnom životu (9,10)
• Otkriće da BMP7 inducira stvaranje mezenhima bubrega u tijeku fetalnog razvoja, i prevenira ishemično i nefrotoksično akutno i kronično zatajenje bubrega mehanizmom koji uključuje prevenciju fibrinogeneze inducirane s TGF-beta, prevenciju upale i poticanje regeneracije epitela rekapitulacijom embrionalnog razvoja putem specifičnih BMP receptora tipa 2 (11-14)
• Lokalna primjena rekombinantnog BMP7 u djece i odraslih s odloženim cijeljenjem dugih kosti i skafoidne kosti šake (15-17)
• rekombinantni BMP potiču regeneraciju zglobne hrskavice i inkorporaciju rekonstruirane prednje ukrižene sveze na koljenu ovce, s potencijalom primjene u ljudi (18,19)
• Sistemska primjena BMP6 obnavlja volumen kosti i mikroarhitekturu u starih ovarijektomiranih štakora povećanjem koštane izgradnje i inhibicijom resorpcije kosti (20)

Regeneracija kosti i hrskavice pomoću agonista E2 i E4 receptora prostaglandina

Otkrivene su nove male molekule koje specifično potiču receptore PGE2 i PGE4 te je dokazano da potiču regeneraciju kritičnih defekata kosti, ubrzavaju cijeljenje akutnih koštanih prijeloma i stimuliraju regeneraciju bubrega nakon akutnog i kroničnog zatajenja (21-22). Potencijal PGE2 receptor agonista testiran je u kliničkim pokusima u pacijenata s akutnim cijeljenjem prijeloma tibije.

Otkriće FRZB proteina

Otkriven je novi protein sličan proteinu vinske mušice nazvanom Frizzled, za koji je kasnije utvrđeno da je ključan za Wnt prijenos signala koji ima veliko značenje u razvoju i stvaranju kosti i zglobova (23).

Regulacija diferencijacije kosti pomoću proteina bazalne membrane

Osteoblasti prepoznaju diskretne domene laminina i kolagena tipa IV koji utječu na njihovu diferencijaciju i diobu sugerirajući da uživo najmanji ogranci krvnih žila koji se sastoje samo od bazalne membrane reguliraju rast kosti i regeneraciju stimulirajući specifične stanične receptore, te osiguravajući koštanim stanicama opskrbu faktorima rasta koji su vezani na kolagen tipa IV (24-26).

TSH direktno potiče stvaranje kosti bez učinka na tireoidnu žlijezdu

Nedavno je otkriveno da tireoidni stimulirajući hormon koji luči hipofiza, primijenjen intermitentno u malim koncentracijama ima anabolički učinak na kost bez povećanja serumskih vrijednosti T3 i T4 hormona štitne žlijezde čime je dokazano da postoji neposredna veza između TSH i kosti (27).

Osteoporoza uzrokovana upalom

Granulomatoza u štakora dovodi do gubitka kosti zbog gubitka broja i funkcije osteoblasta, uzrokujući akutni odgovor faze, smanjene vrijednosti cinka u serumu, povećane količine TNF-alfa u serumu i nepromijenjeni broj i funkciju osteoklasta, što končano uzrokuje gubitak trabekularne kosti. Taj je rad doveo do uvođenja pojma „upalom uzrokovana osteoporoza“ i razumijevanja veze gubitka kosti i akutne te kronične upalne bolesti (28-30). Upalom uzrokovana osteoporoza je opširno prikazana u knjizi „Bone Research Protocols“ (Humana Press, 2003).

Mehanizam rahitisa i osteomalacije u uremiji uzrokovan aluminijem

Aluminij u vodi bolesnika na dijalizi dovodi do promjena u mozgu i kosti, a glavni uzrok odlaganja nemineraliziranog koštanog matriksa – osteoida, je posljedica smanjenih količina aktivnog metabolita vitamina D3, 1.25(OH)2D3. Terapija štakora s uremijom pomoću 1.25(OH)2D3 sprječava razvoj rahitisa (31).

Voditelj

• Prof. dr. sc. Slobodan Vukičević
  • Telefon: +385 1 45 66 812 / +385 1 45 66 822
  • E-mail: slobodan.vukicevic@mef.hr

Djelatnici

• prof. dr. sc. Slobodan Vukičević, voditelj Laboratorija
• doc. dr. sc. Lovorka Grgurević, znanstvena suradnica
• dr. sc. Vera Kufner, znanstvena novakinja
• Igor Erjavec, dipl. ing., znanstveni novak
• Genadij Razdorov, dipl. ing., znanstveni novak
• Jelena Brkljačić, dipl. ing., znanstveni novak
• Martina Pauk, dipl. ing., znanstveni novak
• Antonio Cipčić, dipl. ing., vanjski suradnik
• Ivančica Bastalić, prof., osobna asistentica
• Romana Blažek, tajnica
• Đurđica Car, tehničarka
• Mirjana Marija Palčić, tehničarka